全科医生

    【概述】
    原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病，在病理学上表现为进行性、非化脓性、破坏性小胆管炎，最终将发展为肝硬化。本病患者男、女之比为1：9～10，年龄多在40～60岁，文献中至今未见儿童病例报道。其病因和发病机理尚不完全清楚，但多认为和自身免疫有关。过去曾认为本病在我国极为少见，但近年来临床上发现的PB(二病例明显增多。
    【临床表现】   
    本病的临床特点为乏力、瘙痒、血清碱性磷酸酶(ALP)及γ谷氨酰转肽酶(γGT)升高、免疫球蛋白M升高、抗线粒体抗体(anti—mitodlondrial antibody，AMA)阳性，而影像学上无肝外胆道梗阻的征象。此外许多病人伴有眼干、口干症状，而且早期病例并元黄疸或血清胆红素升高。
    【诊断要点】
    1．具备下列(1)、(2)、(3)或(1)、(2)、(4)条者可诊断为PBC：
    (1)血清ALP升高、γGT升高。
    (2)B超或CT、MRI等影像学检查显示无肝外胆道及肝内大胆管梗阻征象。
    (3)免疫荧光法AMA≥1：40，或ELISA法AMA-M2定量测定高于正常值。
    (4)肝活检组织病理学显示典型的肉芽肿性胆管炎、汇管区淋巴细胞聚集、小叶间胆管破坏、数目减少，细小胆管增生，可伴有纤维化及肝硬化。
    2．对于同时具有PB(：(AKF，升高2倍以上，AMA阳性，病理学上有小胆管损害)和自身免疫性肝炎(ALT升高5倍以上，血清IgG升高2倍以上或SMA阳性，肝脏中度以上碎屑样坏死)主要特点各2个以上者，应诊断为PBC和自身免疫性肝炎重叠综合征。
  3．PBC的鉴别诊断
    (1)原发性硬化性胆管炎(PSC)：也是一种自身免疫性胆汁淤积性疾病，可累及肝外胆管、肝内胆管或同时累及二者。多见于中青年男性(儿童也可发病)，且多伴有溃疡性结肠炎，血清抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性，在ERCP上呈现节段性胆管狭窄及扩张而呈串珠状。
     (2)自身免疫性肝炎：亦多见于女性，主要表现为转氨酶升高，ANA、SMA阳性，或抗肝肾微粒体抗体1(u<M1)、可溶性肝脏抗原抗体(SLA)阳性。
    (3)药物性肝内胆汁淤积：临床上可引起肝内胆汁淤积的药物有：吩噻嗪、氟哌啶醇、丙咪嗪、阿莫西林、克拉维酸、磺胺类、雌激素或雄激素类等。一般在开始用药后6周内出现急性肝内胆汁淤积的临床表现，如血清AKP和GGT升高并可伴有皮肤瘙痒，但AMA阴性。一般在停药数周至数月后可完全恢复。
  【治疗方案及原则】
    1．熊去氧胆酸能够促进胆汁分泌、对抗疏水性胆酸所致的肝细胞凋亡及坏死、及某些免疫调节作用，是目前国内外所推荐的治疗PBC的首选药物。多项随机、双盲、安慰剂对照临床试验表明本药可显著改善PBC患者的血生化异常、延缓肝脏组织学进展，但对于能否改善瘙痒等临床症状、延长病人的生存期及对肝移植的需求尚有不同的观点。熊去氧胆酸的剂量为13～15mg／(kg?d)，可分2～3次口服。因为本药并不能去除PBC的病因，因此需要长期治疗(终身治疗或直到肝移植)。本药无明显毒副作用，仅部分病人在开始服用时有轻度腹泻，一般继续服用即可消失；对于腹泻严重者，可从较小的剂量开始，逐渐增加剂量。
    2．对于熊去氧胆酸无效或疗效不明显者，应检查病人的用药依从性、剂量是否足够及诊断是否有问题。对于已除外这些情况者，可考虑在熊去氧胆酸的基础上加用下列药物之一：环孢素A 4mg／(kg?d)；秋水仙素0．6mg／d；氨甲蝶呤15mg，每周一次；酶酚酸酯(MMF)1g，每日2次；泼尼松(或泼尼松龙)10～15mg／d。应严密监测这些药物的毒副作用(如骨髓抑制、肝肾功能损害、高血压、糖尿病、骨质疏松等)。据文献报道，单独应用这些药物多无效或疗效不能肯定，或者副作用明显，因此一般不主张作为首选药物或单独应用。对于诊断为PBC与自身免疫性肝炎者重叠综合征者，开始即可加用激素治疗。
    3．对症治疗
    (1)皮肤瘙痒：第一线药物为胆酪胺，它是一种阴离子结合树脂，可在肠道内结合胆酸并阻止其吸收。初始剂量为4g，于早餐前后服用，每日最大量可达16g。其口味不佳，而且有腹胀、腹泻或便秘等不良反应。注意本药应与其他药物至少间隔4小时服用。如果对胆酪胺无效或不能耐受，可以服用利福平150mg，每日2～3次，有效者应在1个月内见效。本药的不良反应为在部分病人可引起间接胆红素升高，尿色加深，并偶可引起肝细胞损害、肾小管损害或血小板减少。对于利福平仍无效或有严重副作用者，可试用阿片样受体阻断剂。有报道静脉给予纳络酮(0．4mg／次，每日2～3次)治疗PBC患者瘙瘁有效，但长期应用不方便；最近有报道口服纳曲松(naltrexone，50mg／d)治疗PBC瘙痒也有一定疗效，而且未见到药物撤除症状。
    (2)骨质疏松：对所有诊断为PBC的病人均应作X线双能量骨密度测定(腰椎或股骨)，以后每2年复查一次。为防止骨质疏松，每日口服钙的摄入量应为1．5g，维生素D 1000IU(或10000IU，肌注，每月一次)。对于有骨质疏松者，可应用双膦酸盐阿伦达唑(alendronate，10mg／d)治疗。降钙素对PBC所致骨质疏松者疗效尚不确定。
    (3)补充脂溶性维生素：皮下或肌肉注射维生素K110mg，每月一次；口服维生素E 10～20mg／d，或肌注100～400mg，每月一次；维生素D已于前述。对于维生素A的补充应谨慎，因为维生素A过量可导致肝脏损害特别是肝纤维化。
    4．肝移植：对于PBC晚期发生肝功能失代偿者，原位肝移植是唯一有效的治疗方法。PBC肝移植的指征为：已发生反复消化道出血、肝性脑病、顽固性腹水、反复发生自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征者，或有严重骨质疏松、不可忍耐的瘙痒者，血清胆红素大于170μmol／L(10mg／d1)者。术后1年的存活率约为90％，5年存活率约可达80％，10年存活率约为70 %。PBC的复发率(肝组织学上出现典型的肉芽肿性小胆管破坏者)为8%左右。

　标签: 消化内科